La Biosíntesis de Estricnina

La Biosíntesis de Estricnina

Investigadores de Jena muestran cómo la nuez venenosa forma estricnina.

Un equipo de científicos del Instituto Max Planck de Ecología Química en Jena reveló la ruta biosintética completa para la formación de estricnina en la especie vegetal Strychnos nux-vomica (nuez venenosa).

Después de identificar todos los genes implicados en la biosíntesis de estricnina y otros metabolitos, los investigadores los expresaron en la planta modelo Nicotiana benthamiana .

Esto demostró que estas moléculas extremadamente complejas y farmacológicamente importantes se pueden sintetizar utilizando métodos de “ingeniería metabólica”.

La estricnina es algo que mucha gente conoce por informes sobre crímenes, novelas o películas. Por ejemplo, Agatha Christie hizo que varias de sus víctimas murieran por envenenamiento con estricnina.

En su primera novela, The Mysterious Affair at Style, describió lo que probablemente sea el caso ficticio de asesinato más conocido relacionado con el alcaloide altamente tóxico utilizado como veneno para ratas. La pista final para resolver el caso la encontró el legendario detective Hércules Poirot en su primera aparición literaria.

En ciencia, también, a veces se requiere instinto investigativo y trabajo detectivesco.

Los científicos dirigidos por Benke Hong y Sarah O’Connor del Departamento de Biosíntesis de Productos Naturales no solo tenían que encontrar un eslabón perdido, sino que tenían que desentrañar toda la cadena de eventos biosintéticos que conducen a la formación de estricnina en el árbol de la nuez venenosa.

Robert Robinson, el químico y ganador del Premio Nobel, que fue uno de los primeros en dilucidar la estructura de la estricnina en la década de 1940, describió una vez este alcaloide monoterpénico como la sustancia química más compleja por su tamaño molecular.

Muchos químicos estaban intrigados por la arquitectura de la molécula de estricnina y desarrollaron formas de producir esta molécula mediante síntesis química.

Sorprendentemente, sin embargo, nadie había logrado aún determinar cómo las plantas producen este producto natural.

Comparación de la actividad génica

El equipo de Benke Hong ahora ha abordado esta gigantesca tarea: “Nuestra pregunta clave era cómo encontrar los genes responsables de la biosíntesis de estricnina en la nuez venenosa. Como primer paso, comparamos la expresión de genes (transcriptoma) de dos especies del mismo género ( Strychnos ), pero de las cuales solo la nuez venenosa produce estricnina. Seleccionamos genes candidatos para cada paso en función de la transformación química propuesta, que no sabíamos si era correcta o no”, explica Benke Hong.

Los genes aguas arriba de la biosíntesis de estricnina para la formación de un importante intermedio (geissoschizine) se han esclarecido por completo en la planta medicinal Catharanthus roseus (bígaro de Madagascar), que también se está estudiando en el departamento de Sarah O’Connor, y se han identificado los genes homólogos. en el árbol de nueces venenosas.

Lógica química

El progreso adicional requería el don de un detective para combinar pistas moleculares y genéticas, lo que los científicos llaman “lógica química”.

“Se podría decir que la química guió el descubrimiento de los genes en nuestro estudio. Sobre la base de estructuras y mecanismos químicos, cada paso de la vía metabólica produjo una transformación química propuesta. A su vez, nuestras especulaciones sobre las familias de enzimas biosintéticas con funciones catalíticas se basaron en la reacción química de cada paso”, dijo Sarah O’Connor, jefa del Departamento de Biosíntesis de Productos Naturales, al describir el enfoque de la investigación. 

Como evidencia de que los genes identificados eran responsables de los pasos biosintéticos propuestos, los investigadores modificaron plantas de tabaco ( Nictiana benthamiana ) para producir temporalmente las enzimas de Strychnos .

Después de agregar los materiales de alimentación apropiados, investigaron si el producto hipotético fue producido por la planta de tabaco transformada.

Este método permitió pruebas de alto rendimiento de múltiples genes simultáneamente, lo que acortó el tiempo requerido para resolver el rompecabezas.

La pretricnina se convierte en estricnina

Los investigadores no pudieron encontrar una enzima correspondiente que catalizara el último paso de la biosíntesis de estricnina, la conversión de preestricnina en estricnina.

En cambio, se dieron cuenta de que esta conversión ocurre espontáneamente, sin una enzima.

Como suele ser el caso tanto en el trabajo de detective como en la ciencia, la casualidad vino al rescate: “La conversión espontánea de prestricnina en estricnina es un descubrimiento fortuito. Requiere varios pasos intermedios, e inicialmente pensamos que este proceso debe ser catalizado por una o más enzimas. De hecho, hemos estudiado muchas enzimas, pero ninguna de ellas era reactiva. Sorprendentemente, un día descubrí que una muestra de preestricnina almacenada a temperatura ambiente en la mesa del laboratorio se había convertido lentamente en estricnina con el tiempo”, dice Benke Hong.

Con el misterio del último paso resuelto, De este modo, los investigadores pudieron dilucidar la vía biosintética completa de la estricnina, así como las moléculas relacionadas brucina y diabolina.

Mientras que la brucina también es producida por la nuez venenosa, la diabolina es producida por una especie relacionada del género Strychnos , que no produce ni estricnina ni brucina.

En particular, los investigadores también descubrieron que solo un único cambio de aminoácido en una de las enzimas biosintéticas es responsable de la diferencia en la acumulación de alcaloides en la nuez venenosa y otras especies de Strychnos .

La elucidación de la biosíntesis de metabolitos de plantas y el uso biotecnológico de la base genética para la formación de compuestos vegetales de importancia médica en plantas modelo son campos de investigación prometedores.

El estudio actual abre nuevas posibilidades para la producción de productos naturales vegetales previamente desconocidos utilizando enfoques de “ingeniería metabólica”.

Referencia: “Biosynthesis of strychnine” by Benke Hong, Dagny Grzech, Lorenzo Caputi, Prashant Sonawane, Carlos E. Rodríguez López, Mohamed Omar Kamileen, Néstor J. Hernández Lozada, Veit Grabe and Sarah E. O’Connor, 6 July 2022, Nature.


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