Una síntesis rápida y de alto rendimiento de molnupiravir, una píldora antiviral COVID en investigación

A medida que el SARS-CoV-2 continúa propagándose y mutando, es importante identificar nuevas opciones de tratamiento. 

El molnupiravir es un antiviral oral en investigación que se está desarrollando para el tratamiento de COVID-19 y ha sido presentado para su revisión por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU

Los investigadores ahora informan en ACS Central Science que han diseñado enzimas para ayudar a fabricar la píldora, lo que resulta en una síntesis mucho más corta y de mayor rendimiento que los métodos actuales.

Desarrollado originalmente para tratar la influenza, el molnupiravir actúa haciendo que los virus cometan errores al copiar su propio ARN, introduciendo mutaciones que inhiben la replicación. 

Recientemente, los resultados de los ensayos clínicos provisionales de fase 3 indicaron que el molnupiravir redujo el riesgo de hospitalización y muerte por COVID-19 en pacientes recién diagnosticados y en riesgo, y que funcionó igualmente bien contra diferentes variantes del SARS-CoV-2. 

John McIntosh, Patrick Fier y sus colegas de Merck y Codexis se propusieron desarrollar una forma más corta, de mayor rendimiento y sostenible de sintetizar la molécula.

Los investigadores desarrollaron una síntesis de molnupiravir en tres pasos a partir de una molécula de azúcar llamada ribosa. 

Identificaron enzimas o tratamientos químicos para agregar secuencialmente los grupos químicos apropiados a la ribosa para generar la molécula. 

Para el segundo paso de la síntesis, el equipo identificó enzimas bacterianas que catalizaban débilmente las reacciones deseadas. 

Usando la evolución in vitro, mejoraron enormemente las actividades de estas enzimas. 

La nueva ruta sintética, que también incluía una estrategia de reciclaje de fosfato, era un 70% más corta y tenía un rendimiento general siete veces mayor que la ruta original.

Los autores reconocen la financiación de Merck Sharp & Dohme Corp.

Referencia: John A. McIntosh, Tamas Benkovics, Steven M. Silverman, Mark A. Huffman, Jongrock Kong, Peter E. Maligres, Tetsuji Itoh, Hao Yang, Deeptak Verma, Weilan Pan, Hsing-I Ho, Jonathan Vroom, Anders M. Knight, Jessica A. Hurtak, Artis Klapars, Anna Fryszkowska, William J. Morris, Neil A. Strotman, Grant S. Murphy, Kevin M. Maloney, Patrick S. Fier. Engineered Ribosyl-1-Kinase Enables Concise Synthesis of Molnupiravir, an Antiviral for COVID-19ACS Central Science, 2021; DOI: 10.1021/acscentsci.1c00608

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