Estas moléculas actuarían limitando la gravedad de una de las principales complicaciones de la enfermedad: la hiperreacción del sistema inmunitario conocida como ‘tormenta de citocinas’, decisiva en los casos más graves.
La inflamación es un mecanismo de defensa del cuerpo para combatir los patógenos. Sin embargo, cuando es generalizada y excesiva, puede agravar la patología e incluso causar la muerte.
Una de las formas en que se produce esta respuesta excesiva se denomina tormenta de citoquinas , un proceso inflamatorio producido por estas proteínas, las citoquinas, que envían una señal que dispara el sistema inmunitario. “Esta respuesta suele ser la causa de la muerte de los afectados por el SARS-CoV-2 y no el propio virus”, explica Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Es uno de los autores del artículo publicado hoy en Scientific Reports, que establece una lista jerárquica de compuestos que potencialmente podrían ayudar a reducir la mortalidad en los pacientes más graves de COVID, en función de su poder para detener esta tormenta química. Su uso también podría extenderse a otras patologías en las que también se produce este fenómeno inflamatorio.
Aunque la insuficiencia respiratoria asociada con el Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) es la principal causa de muerte por COVID-19, una acumulación de evidencia muestra que la letalidad en un subgrupo de pacientes graves ocurre debido a la aparición tardía de una tormenta inflamatoria de citocinas , señala el artículo. notas
Para encontrar “antídotos”, los investigadores utilizaron los incipientes estudios científicos que surgieron a partir de abril de 2020 e identificaron cambios en la expresión génica en células pulmonares de pacientes con SARS-CoV-2 que fallecieron como resultado de una tormenta de citoquinas.
Luego, estos datos se usaron para probar la base de datos Connectivity Map, desarrollada por el Instituto Broad, parte del MIT y la Universidad de Harvard, que contiene cambios en la expresión génica inducidos por alrededor de 5,000 compuestos, incluidos todos los medicamentos aprobados para uso clínico.
Los tratamientos contra el cáncer como posibles antídotos contra el SARS-CoV-2
El objetivo era identificar posibles “antídotos”, compuestos que inducen cambios en la expresión de genes opuestos a los observados en pacientes con COVID-19. “El estudio predice que los glucocorticoides como la dexametasona deberían ser efectivos para combatir la mortalidad en pacientes con COVID-19, lo cual fue reconfortante porque, de hecho, estos medicamentos, junto con otros, ya se están utilizando en los hospitales para combatir la muerte por COVID-19. ”, dice Fernández-Capetillo.
Para su sorpresa, los investigadores identificaron, y posteriormente lo validaron in vitro , que los inhibidores de la proteína MEK, comúnmente utilizados en tratamientos contra el cáncer, tenían un fuerte efecto antiinflamatorio. “Creo que esta propiedad antiinflamatoria de los inhibidores de MEK es bastante desconocida y se necesita más conocimiento al respecto porque aumenta nuestro arsenal de compuestos antiinflamatorios que podrían contribuir a mitigar las tormentas de citoquinas que pueden ocurrir en varios contextos, como después de trasplantes, quimioterapia y otras enfermedades infecciosas, incluida la COVID-19”, dice el bioquímico.
Los investigadores enfatizan que, en cualquier caso, cualquier terapia basada en medicamentos antiinflamatorios, incluidos los glucocorticoides, debe restringirse a las fases tardías y graves de COVID-19, ya que el uso de terapias antiinflamatorias en las primeras etapas de la enfermedad. limitaría la eficacia del sistema inmunitario en su lucha contra las infecciones.
Otro aspecto importante es que todos los análisis realizados como parte del estudio convergieron para indicar que las hormonas femeninas podrían ayudar a combatir la tormenta de citoquinas, lo que podría explicar por qué los hombres tienden a contraer formas más graves de COVID. “Además, sería coherente con el hecho de que la diferencia de mortalidad por sexo se mitiga en edades avanzadas, cuando aparece la menopausia y descienden los niveles de estrógenos”, explica Fernández-Capetillo.
El trabajo, que ofrece una visión panorámica de los fármacos conocidos y disponibles con potencial para combatir la tormenta de citocinas, se colocó en un repositorio público a finales de 2020, “con el objetivo de poner el conocimiento al alcance de la mayor cantidad de personas posible, ” mientras se revisaba el artículo. “Prácticamente todas las moléculas que predijimos en su momento han sido validadas en trabajos posteriores por otros grupos, lo cual es gratificante”, dice el investigador.
Finalmente, además de predecir fármacos que podrían combatir la tormenta de citoquinas, el artículo también reporta compuestos que potencialmente podrían agravar esta patología. Como era de esperar, esta lista incluye medicamentos que activan el sistema inmunológico o mejoran la inflamación. Pero, además, revela posibles interacciones con algunos tratamientos oncológicos o con la vía de señalización de la insulina.
Con la ayuda de la Unidad de Bioinformática del CNIO, el estudio “ha sido en gran parte fruto de la constancia y el trabajo de Laura Sánchez-Burgos, una estudiante que durante el duro confinamiento en Madrid recurrió a aproximaciones computacionales para que, aunque estaba en casa, podría ayudar e investigar problemas relevantes asociados con el SARS-CoV-2”, dice Fernández-Capetillo.
En cualquier caso, como aclaran los autores en el propio texto del artículo, el objetivo de este estudio no es proponer indicaciones clínicas específicas para ninguno de estos agentes, sino simplemente hacer una contribución, en el contexto de la actual crisis sanitaria, aportando ideas sobre fármacos que podrían ayudar a combatir la mortalidad en pacientes con COVID-19, y que otros grupos podrían probar experimentalmente en modelos preclínicos de la enfermedad.
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